|
مقدمه
دیازپام به گروهی از بنزودیازپین‌هایی که از لحاظ کلینیکی موثر هستند، تعلق دارد که اثرات ضد تشنجی ، شل کنندگی عضلات ، ضد افسردگی و خواب‌آوری دارد. فعالیت دارویی دیازپام به این موضوع مربوط بوده که تمایل زیادی برای پیوند با گیرنده‌های نوع مرکزی بنزودیازپین و تعدیل کننده‌های گاما _ آمینوبوتیویک اسید سیستم عصبی و گیرنده‌های کاملا محافظت شده نوع محیطی بنزودیازپین غشای خارجی میتوکندری سلولهای استروئیدزا و سایر انواع سلولی دارد.
|
اعمال دیازپام
مشخص شده است که دیازپام جدا شدگی قطب دوک و سانتریول را مهار می‌کند و دیازپام در سلولهای میوزی مذکر و در سلولهای میتوزی تشکیل دوک دو قطبی را کاملا مختل می‌کند. دیازپام در ناپایداری ژنومی سلولها و کروموزوم تداخل پیدا کرده و آنیوپلوئیدی را افزایش می‌دهد. حدس زده شده که دیازپام در ناپایداری ژنومی سلولها و فعالیت احتمالی سرطان‌زایی و محرک تومورزایی دارو سهم داشته باشد. با این حال ممکن است از لحاظ دارویی میزان حساسیت به دیازپام تفاوتهای بین نمونه‌ای و مختص بافتی وجود داشته باشد، زیرا مطالعات متعدد از مشخص نمودن هر گونه خواص آنیوژنی دیازپام بویژه موقعی که به صورت invivo تجویز می‌شد و موقعی که تنها افزایش تعداد سلولهای hyperploid در نظر قرار داده می‌شد، ناتوان مانده است.بنظر می‌رسد که hypoploidy و نه هیپرپلوئیدی در اکثر سلولهای قرار گرفته در معرض دیازپام افزایش می‌یابد. آنیوپلوئیدی بوجود آمده از طریق شیمیایی در سلولهای زایا می‌تواند در کاهش پتانسیل رشد و نمو جنین و بوجود آمدن عقب ماندگی ذهنی و فیزیکی افراد متاثر شده ، سهم داشته باشد.
در واقع آنالیز سیتوژنیک اخیر بر روی اسپرم انسان حاصل از مردان مسموم شده با دیازپام این فرض را مطرح ساخته که دیازپام ممکن است به عنوان یک aneugen میوزی باشد. در مقابل به نظر می‌رسد که هیچ گونه القا ناهنجاری از نظر تعداد کروموزمها (نه از لحاظ افزایش تعداد هیپرپلوئیدها و هیپوپلوئیدها و نه از لحاظ اووسیت‌های تخمک گذاری شده در متافاز I) در میوز فرد مونث هنگام تجویز دوز واحدی از دیازپام قبل از تخمک گذاری در موشها وجود نداشت. در مطالعات invitro توقف میوز اول و دژنراسیون بلوغ اووسیت‌ها هنگام حضور دیازپام در محیط کشت گزارش شده است.
|
دیازپام کنترل هورمونی تخمک گذاری را بهم می‌زند و گیرنده‌های عملکردی محیطی بنزودیازپین در سلولهای گرانولوزای استروئیدزا وجود دارند. بنابراین اثرات pleiotrophic دیازپام بر روی بلوغ فولیکولی و اووژنز در موقعی که دارو تنها یک بار تجویز شده باشد، قابل انتظار است. تماسهای مزمن ، اثرات طولانی مدت دارو بر روی اووژنز و بروز اختلال تنها با یک دوز تقریبا کشنده (مثلا در بین زنان زنده مانده بعد از خودکشی با دیازپام) که بلافاصله تخمک گذاری نکرده باشند، در انسان از اهمیت خاصی برخوردار است. بویژه هنگامی که آنها بطور غیر قابل برگشتی ، اووسیت‌ها را تخریب کنند و بر میزان عمر تاثیر داشته باشند.
غلظتهای بالای دیازپام ، میوز را در اووسیت‌های پستانداران مختل می‌کند. مرحله اول (آغازین) بین تمایز (جدا شدگی) از فولیکول ، شروع بلوغ و تفکیک غشای سلولی بطور چشمگیری کاهش یافته، اووسیت‌ها بطور غیر قابل برگشت در میوز متوقف می‌شوند. دیازپام تاثیر ناچیزی بر سرعت پلیمریزاسیون داشته و با غلظتهای مشخص فیزیولوژیک مجموعه میکروتوبولی پایدار موجود را تغییر نمی‌دهد. پس بنظر می‌رسد که تاخیر بلوغ اووسیت‌ها در اثر دیازپام در ابتدا از تداخل دارو با تعادل پلیمریزاسیون باشد. تاخیر حاصل از دیازپام در پلیمریزاسیون میکروتوبول ممکن است در تشکیل دوک بعد از تفکیک غشا سلولی تاثیر بگذارد.
دیازپام سنتز پروتئین را مهار می‌کند، بنابراین احتمالا می‌تواند در مرحله آخر ، بر اووژنز تاثیر بگذارد. دیازپام توزیع طبیعی میتوکندری را بهم زده و احتمالا بر عملکرد آن اثر می‌گذارد که شاید به علت پیوند شدن به گیرنده‌های نوع محیطی بنزودیازپین باشد. لیگاندهای طبیعی این گیرنده‌ها پروتئینهای مهار کننده پیوند دیازپام یا پروتئینهای پیوندی استیل کوآنزیم A را که عمدتا در انرژی سلولی ، متابولیسم چربیها ، بیوژنز غشا ، استروئیدوژنز و هومئوستاز کلسیم در میتوز و گامتوژنز درگیر هستند، دربر می‌گیرند. دیازپام جابجایی میتوکندری را باعث شده و در نتیجه منجر به تاخیر در شروع میوز می‌شود. هدف بالقوه دیگر دیازپام در قطبهای دوک اووسیت‌ها که ممکن است در جداسازی ، تشکیل دوک و پیشرفت چرخه سلولی حائز اهمیت باشد، عبارتست از کالمودین و کالمودین کلسیم کیناز. در واقع دیازپام در محیط invitro به کالمودین پیوند می‌شود و باعث تداخل عمل طبیعی آن شده و تاخیر میوزی و توقف غیر قابل برگشت در متافاز I اووژنز پستانداران را باعث می‌شود. کالمودین برای مجموعه مناسب قطبهای دوک در مخمر و تفکیک کروموزوم اساسی است. دیازپام با پیوند شدن به کالمودین می‌تواند بر شروع بلوغ اثر گذاشته و ورود به مرحله آنافاز را مهار کند. در نتیجه پیوند دیازپام به گیرنده‌های میتوکندری و کالمودین می‌تواند در بازداشتن شروع بلوغ و ناهنجاریهای دوک سهم داشته، آنافاز و نهایتا آنیوپلوئیدی در اووسیت‌های پستانداران به تاخیر بیافتد.
به نظر می‌رسد اکثر تک کروماتیدهای بسیاری از اووسیت‌هایی که در معرض دیازپام بوده‌اند، در نتیجه جدایی استوائی کروماتیدها باشد. کاهش مقادیر ATP در میتوکندری به علت معیوب بودن عملکرد طبیعی میتوکندری در عملکرد در اووسیت‌های افراد مسن دخیل بوده است. وجود عوامل زمینه‌ای موثر بر اختلال در اووژنز نظیر سن بالا یا عوامل محیطی ، در تاثیرات بالقوه دیازپام بر عملکرد میتوکندری اثر افزاینده داشته است.
|
عوارض جانبی دیازپام
عوارض جانبی دیازپام معمولا ملایم و غیر شایع است. گیجی ، بی‌فکری و عدم کنترل حرکات عضلات شایع‌ترین عوارض دارو است. به بیمارانی که از این دارو استفاده می‌کنند، باید هشدار داد که از رانندگی یا کار با ماشین خودداری کنند. بخصوص افراد سالمند و ضعیف نسبت به این عوارض حساسند. سایر عوارض جانبی آن شامل کاهش فشار خون ، اختلالات معدی _ روده‌ای و بینائی ، راشهای پوستی ، احتباس ادراری ، سردرد ، تیرگی شعور ، سرگیجه و تغییر میل جنسی است.گاهگاهی اختلالهای خونی و یرقان گزارش شده است. مصرف بیش از حد آن باعث دپرسیون دستگاه عصبی مرکزی و اغما می‌شود. در بیمارانی که اختلال عصبی آنها شدید است، ممکن است به جای آرامش هیجان ایجاد کند. خطر اعتیاد به آن وجود دارد و تشنج پس از قطع دارو در بیمارانی که مقادیر زیاد از آن مصرف می‌کنند، دیده شده است. تزریق داخل وریدی دیازپام ، ممکن است دردناک باشد.