| لپتین از کلمه یونانی (Leptos) به معنی لاغر گرفته شده است. لپتین که در سلولهای چربی تولید می‌شود، پروتئین کوچکی با 167 اسید آمینه است که از طریق گردش خون به مغز رفته و در آنجا بر روی گیرنده‌های هیپوتالاموس اثر نموده و سبب کاهش در اشتها می‌شود. |
دید کلی
یک مشخصه ضروری موجودات پر‌سلولی ، تمایز سلولی و تقسیم کار می‌باشد. علاوه بر
مسیرهای اصلی متابولیسم تولید انرژی که تمامی
سلولها وجود دارند، بافتها و اعضا موجودات پیچیده‌ای نظیر انسان دارای اعمال اختصاصی هستند. این امر نیاز به وجود نیازهای سوختی و الگوهای متابولیکی مشخص دارد. پیامهای هورمونی ، فعالیتهای متابولیکی بافتهای مختلف را یکپارچه و هماهنگ نموده و توزیع سوختها و پیش سازها به هر عضوی را به شکل مطلوب در می‌آورد.
هماهنگی متابولیسم در بافتهای مختلف
پستانداران توسط سیستم نورو آندوکرین انجام می‌شود. تنظیم توسط این سیستم به این صورت انجام می‌شود که سلولهای مجزای موجود در یک
بافت ، تغییری را در شرایط موجود احساس نموده و با ترشح یک پیام شیمیایی خارج سلولی به آن پاسخ داده و این پیام بعد از اتصال به مولکول گیرنده موجود در سلول دیگر ، تغییری را در آن سلول سبب می‌شود.
هیپوتالاموس مغز ، مرکز هماهنگ کننده سیستم نوروآندوکرین است.
بعضی از مکانیزمهای تنظیمی در مقیاس زمانی بسیار طولانی عمل نموده و سبب کنترل تغذیه و مصرف انرژی به طریقی می‌شوند که بدن پستانداران را در حالت تعادل حفظ می‌کند. عدم تعادل جزئی در جهت افزایش وزن ، می‌تواند زندگی را به مخاطره بیاندازد. وقتی بافت چربی قسمت بزرگی از کل توده بدن را تشکیل می‌دهد، امید به زندگی کاهش می‌یابد. در نتیجه علاقه زیادی برای شناخت نحوه تنظیم اندازه بدن و میزان ذخیره چربی وجود دارد.
لپتین در فرضیه لیپواستات پیش بینی شده بود
طبق فرضیه لیپواستات
(Lipostat theory) که پیشرو در شرح ثبات نسبی وزن بدن می‌باشد، مکانیزم پس نوردی (کنترل منفی) برای مهار رفتار خوردن و افزایش مصرف انرژی در هنگام افزایش وزن بدن از یک میزان مشخص (نقطه تنظیم) وجود دارد، این اثر مهاری زمانی که وزن بدن به کمتر از این نقطه تنظیمی سقوط می‌کند، متوقف می‌گردد. این فرضیه وجود یک پیام پس نوردی را پیش‌بینی می‌نماید که از
بافت چربی منشا گرفته و بر روی مراکز مغزی کنترل کننده رفتار خوردن و فعالیت اثر می‌گذارد.
چنین عاملی در سال 1994 کشف شد و لپتین نام گرفت. لپتین ، هورمون مهار کننده رفتار خوردن در زمان کافی بودن منبع بدنی تری‌اسیل گلیسرولهای ذخیره شده، به عنوان یک عامل در خون موشهای طبیعی کشف گردید که با رفع کمبود لپتین ، سبب معکوس شدن رفتار موشهای جهش یافته پرخور شد. این موشهای جهش یافته در اثر پرخوری چاق شده بودند که با تزریق لپتین ، مقداری از وزن بدن آنها کم شد.
عملکرد دو ژن در موش در ارتباط با لپتین
لپتین به عنوان محصولی از
ژنی شناسایی گردید که در موشهای آزمایشگاهی با
OB (مخفف obese به معنی چاق) نشان داده می‌شود. موشهای دارای دو نسخه معیوب ژن (ژنوتیپ ob/ob) ، رفتار و فیزیولوژی حیوانات را در حالت گرسنگی پایدار نشان می‌دهد: مقادیر
هورمون کورتیکواسترون آنها افزایش می‌یابد. قادر به تحمل گرما نیستند، رشد طبیعی دارند و اشتهای آنها حفظ می‌گردد. به دلیل مورد آخر ، این موشها شدیدا چاق شده و وزن آنها به 3 برابر موشهای طبیعی می‌رسد. این موشها همچنین دارای اختلالات متابولیکی نظیر حیوانات دیابتی و قادر به استفاده از
انسولین نیستند.
با تزریق لپتین به موشهای جهش یافته (ob/ob) ، وزن آنها کاهش یافته و فعالیت لوکوموتور و تولید حرارت آنها افزایش می‌یابد. ژن دوم موش ، با علامت
DB (برای دیابتی) نیز یافت شده است که در تنظیم اشتها نقش دارد. موشهایی که دارای دو نسخه معیوب ژن (db/db) هستند، چاق و
دیابتی می‌باشند. مشخص شده است که ژن DB مسئول کد نمودن گیرنده لپتین می‌باشد. وقتی گیرنده لپتین دچار نقصی می‌شود، فعالیت لپتین ظاهر نمی‌گردد.
تولید لپتین و عملکرد آن
لپتین تنها در سلولهای چربی و به میزان کمتر در
اپی‌تلیوم روده و
جفت ، تولید می‌شود. گیرنده لپتین اساسا در نواحی از
مغز شامل نورونهای هسته‌های آرکوآت ، ونترمدیال
هیپوتالاموس بیان می‌گردد که در تنظیم رفتار خوردن، نقش دارند. این گیرنده همچنین در سلولهای
قسمت قشری غدد فوق کلیوی و
سلولهای بتاپانکراس هر چند به میزان کم ، بیان می‌گردد. لپتین حامل پیامی مبنی بر کافی بودن ذخایر چربی و کاهش مصرف مواد سوختی و افزایش مصرف انرژی است.
متقابل لپتین با گیرنده خود در هیپوتالاموس ، رهاسازی پیام اثر کننده بر روی اشتها را تغییر می‌دهد. لپتین همچنین سیستم عصبی
سمپاتیک را تحریک نموده و به این ترتیب سبب افزایش فشار خون ، ضربان قلب و تولید حرارت (تولید حرارت به قیمت انرژی متابولیک) از طریق جدا نمودن انتقال الکترون از
سنتز ATP در
میتوکندری بافت چربی می‌گردد.
مکانیزم عمل لپتین در تولید حرارت
مدل رایج لپتین ، آبشاری از حوادث تنظیمی است که با واکنش متقابل لپتین و گیرنده آن آغاز شده و بر روی مقادیر هورمونهای متعددی اثر می‌گذارد که رفتار خوردن و مصرف انرژی را تحریک یا مهار می‌نمایند. میزان لپتین رها شده از
بافت چربی بستگی به تعداد و اندازه سلولهای چربی دارد. لپتین که بر روی گیرنده خود متصل شد، حوادث زیر اتفاق می‌افتد. گیرنده لپتین دارای یک قطعه‌ای است که به صورت
پروتئین سرتاسری در
غشا است که با اتصال لپتین به قسمت خارجی آن ، دیمریزه می‌شود. هر دو منومر این گیرنده دیمری ، توسط یک
آنزیم کیناز فسفریله می‌شوند. این قسمتهای فسفریله شده به عنوان جایگاه اتصال برای سه پروتئینی عمل می‌نمایند که انتقال دهنده‌های پیام و فعال کننده‌های
رونویسی می‌باشند. سپس این سه پروتئین توسط همان کیناز فسفریله می‌شوند.
انتقال دهنده‌های پیام و فعال کننده‌های رونویسی ، بعد از فسفوریلاسیون توسط کیناز به
هسته سلول می‌روند و با اتصال به توالیهای اختصاصی از DNA ، سبب تحریک بیان ژنهای هدف اختصاصی می‌گردند. نهایتا محصولات این ژنها بر روی رفتار تغذیه‌ای مصرف انرژی تاثیر می‌گذارد. از جمله محصولات این ژنها می‌توان به هورمون محرک
α- ملانوسیت اشاره کرد که به عنوان مهار کننده اشتها می‌باشد. افزایش کاتابولیزم و تولید حرارت که توسط لپتین آغاز می‌گردد، تا حدودی ناشی از افزایش پروتئین جدا کننده میتوکندریایی ucp-1 در سلولهای چربی می‌باشد.
لپتین با تغییر انتقال سیناپسی از نورونها در هسته آرکوآت و هیبرپلاریزاسیون بعضی نورونهای هیپوتالاموسی ، سبب تحریک سنتز ucp-1 می‌گردد. پروتئین ucp-1 با ایجاد یک کانال ، ورود پروتونها به
ماتریکس میتوکندریایی را بدون عبور از
کمپلکس ATP سنتاز ، افزایش می‌دهد. این امر سبب ادامه اکسیداسیون مواد سوختی (اسیدهای چرب در داخل یک سلول چربی) بدون سنتز ATP شده و انرژی را به صورت حرارت آزاد می‌نماید، در نتیجه کالریهای غذایی و یا چربیهای ذخیره شده به مقادیر زیاد مصرف می‌گردند.
سیستم لپتین ممکن است برای تنظیم پاسخ به گرسنگی ایجاد شده باشد.
هر چند بیشتر توجه به لپتین به خاطر نقش احتمالی آن در جلوگیری از چاقی می‌باشد، سیستم لپتین احتمالا برای تنظیم فعالیت و متابولیزم حیوانات در طی حالات ناشتا و گرسنگی ایجاد شده است. کاهش میزان لپتین حاصل از کمبود مواد غذایی ، سبب کاهش تولید هورمون تیروئیدی (کاهش متابولیزم پایه) ، کاهش تولید هورمونهای جنسی (مهار تولید مثل) و افزایش تولید گلوکوکورتیکوئیدها (به حرکت در‌آمدن منابع تولید کننده انرژی بدن) می‌گردد. با حداقل نمودن مصرف (هزینه) انرژی و به حداکثر رساندن استفاده از ذخایر داخلی انرژی ، این پاسخهای وساطت شده توسط لپتین ، ممکن است سبب زنده ماندن حیوان در طی دوره‌های محرومیت شدید تغذیه‌ای گردد.
رابطه تولید غیر کافی لپتین و چاقی در انسان
آیا ممکن است، چاقی انسان نتیجه تولید غیر کافی لپتین بوده و بنابراین با تزریق لپتین قابل درمان باشد؟ در واقع ، مقادیر لپتین در حیوانات چاق همیشه بیش از حیونات با اندازه طبیعی است (البته به استثنای حیوانات ob/ob که در ژن لپتین جهش یافته بوده و بنابراین لپتین تولید نمی‌کنند). در موارد بسیار نادر ، چاقی بیش از حد در انسان که ژن لپتین دچار نقص می‌باشد، تزریق لپتین سبب کاهش قابل توجه وزن شده است. هر چند در حیوانات دارای ژنهای OB سالم ، میزان لپتین با افزایش میزان چربی افزایش می‌یابد.
در مطالعات بالینی تزریق لپتین برخلاف موشهای جهش یافته ob/ob در آزمایشگاه ، کاهش وزن قابل توجهی را سبب نشد. توجیه احتمالی دیگر چاقی مرضی شامل نقص در دریافت لپتین و انتقال پیام یا در واکنش متقابل بین سیستم لپتین و سایر سیستمهای شرکت کننده در حفظ اندازه بدن می‌باشد. تمامی این احتمالات تحت بررسی می‌باشند.
مباحث مرتبط با عنوان
