: تولید صنعتی پنی سیلین

!تاریخچه

پنی سیلین در سال 1929 ، بوسیله "__فلمینگ__" کشف شد و در سال 1941 برای اولین بار بطور صنعتی تولید گردید.

!مفاهیم کلی

__کپک فلمینگ__ که یک __پنی سیلیوم- نوتاتوم__ می‌باشد، فقط چند واحد پنی سیلین در میلی‌لیتر __محیط کشت__ تولید می‌گردد. پنی سیلین بوسیله گونه‌های مختلفی از __پنی سیلیوم__ و __آسپرژیلوس__ (جزء قارچها) تولید می‌شود. کشت پنی سیلیوم بمنظور تولید پنی سیلین ، نخست در سطر محیطهای کشت انجام می‌شد، ولی اکنون در درون یا عمق محیطهای کشت صورت می‌گیرد.

تحقیقات بمنظور تهیه رویه‌های مولد مقادیر بیشتری پنی سیلین و استفاده از عوامل جهش دهنده و... ، در سال 1946 به تهیه __~~green:سویه Q176~~__ از __پنی سیلیوم - کریزوژنم__ انجامید. این سویه ، مقادیر زیادی پنی سیلین تولید می‌کند. در ضمن ، ماده زرد رنگ __کریزوژنین__ نیز تولید نمی‌نماید، چرا که بودن این ترکیبات در سویه‌های جهش نیافته قبلی ، خالص کردن پنی سیلین را تشکیل می‌داد.

بعد از پیدا کردن سویه نام برده ، تحقیقات بمنظور اصلاح بیشتر سویه مذکور ادامه یافت. هم‌اکنون ، سویه اصلاح شده مورد استفاده در صنعت ، حدود 4000 واحد پنی سیلین در میلی لیتر محیط کشت تولید می‌کند. خاصیت تولید پنی سیلین بوسیله این سویه‌ها ناپایدار است. از این رو ، حفظ این خاصیت در آنها مسئله مهمی است.

!ساختمان پنی سیلین

مطالعه ترکیب شیمیایی پنی سیلین نشان داده است که پنج نوع پنی سیلین بوسیله گونه‌ها و سویه‌های مختلف پنی سیلیوم تولید می‌شوند. همه پنی سیلین‌های مذکور ، دارای هسته مشترکی به نام __~~green:اسید 6-آمینو پنی سیلانیک~~__ می‌باشند. این اسید در واقع از تراکم یک مولکول __L - سیستئین__ و یک مولکول __D - والین__ بوجود می‌آید.

علاوه بر __اسید 6- آمینو پنی سیلانیک__ ، یک رشته یا زنجیره جانبی نیز در ترکیب پنی سیلین‌ها وجود دارد و علت اختلاف بین پنی سیلین‌های مختلف ، اختلاف در ترکیب این رشته‌ها است.

!تولید صنعتی پنی سیلین

!!مرحله اول

با عمل تخمیر پنی سیلیوم کریزوژنوم شروع می‌شود که دارای شرایط زیر است:

#تخمیر در یک حجم تا 100 متر مکعب صورت پذیرد.

#PH در حدود 6,5 باشد.

#شرایط استریل رعایت گردد.

#کنترل دمایی و PH صورت پذیرد.

#زمان تخمیر ، 8-6 روز می‌باشد.

#سوبستراهای استفاده شده به عنوان غذا عبارتند از: منبع ((کربن|کربنی)) (معمولا ((گلوکز))) ، منبع ((نیتروژن|نیتروژنی)) ، ((لاکتوز))، ((اسید آمینه|آمینو اسید)) ، نمکهای ((شیمی معدنی|معدنی)).

!!مرحله دوم

فیلتروکریستاله کردن __پنی سیلین G__ (پر مصرف‌ترین پنی سیلین طبیعی که از تخمیر پنی سیلیوم بدست آمده و منشاء ساخت انواع دیگر پنی سیلین‌ها می‌باشد.

!!مرحله سوم

با انجام فرایندهای آنزیمی و شیمیایی ، آن را به __~~green:6 - آمینوپنیسیلینیک اسید~~__ تبدیل می‌کنند. رادیکال اسیدی که به __گروه آمینو__ متصل است، می‌تواند بوسیله اسید از باکتری‌ها یا آمیدازهای دیگر جدا شود. تمامیت ساختمانی ((هسته)) __ 6 - آمینوپنی سیلانیک اسید__ برای فعالیت بیولوژیک پنی سیلین‌ها ضروری است. اگر حلقه __بتا لاکتام__ توسط __بتا لاکتاز__ (پنی سیلیناز) شکسته شود، ماده حاصله __پنی سیلوئیک اسید__ خواهد بود که فاقد فعالیت ضد میکروبی است.

با اینحال این ((مولکول)) ، یک شاخص آنتی ژنیک پنی سیلین‌ها را حمل می‌کند و می‌تواند اگر به یک ((پروتئین)) حمل کننده بچسبد، به عنوان یک __هاپتن حساسیت‌زا__ عمل کند. رادیکالهای (R یا گروه جانبی) مختلفی که به اسید آمینو پنی سیلانیک می‌چسبند، خواص __فارماکولوژیک__ داروی حاصله را مشخص می‌کنند.

!!مرحله چهارم

با فرایندهای آنزیمی و شیمیایی بیشتر ، به انواع پنی سیلین تبدیل می‌کنند: مثلا __~~green:آمپی سیلین~~__ ( __آلفا - آمینو بنزیل پنی سیلین__ ) که شبیه __پنی سیلین G__ بوده، چرا که توسط __بتا - لاکتاماز__ تخریب می‌شود، اما در برابر اسید پایدار می‌باشد. فعالیت بیشتری در برابر باکتری‌های گرم منفی دارد.

!انواع پنی سیلین‌هایی که از نظر بالینی مهم‌اند و در سطر صنعتی تولید می‌شوند

*بالاترین فعالیت را بر علیه ارگانیسم‌های گرم مثبت ، __اسپروکت‌ها__ و بعضی دیگر دارند. ولی نسبت به ((هیدرولیز)) بوسیله __بتا لاکتاماز__ و نسبت به اسید ، حساس هستند. مثال: ~~green:پنی سیلین G~~.

*مقاومت نسبی به __بتا لاکتاماز__ ولی دارای فعالیت کمتر بر علیه گرم منفی‌ها مثال: __~~green:نفیلیسین~~__

*فعالیت نسبتا زیادی بر علیه گرم مثبت ها و گرم منفی‌ها ، ولی حساس به عمل بتا لاکتامازها مثال: __~~green:آمپی سیلین~~__ ، __~~green:پیراسیلن~~__.

*ثبات نسبی در برابر اسید معده و مناسب برای تجویز خوراکی مثل __~~green:پنی سیلین V~~__ ، __~~green:گلوکز اسیلن~~__ ، __~~green:آموکسی سیلین~~__. اما باید در نظر گرفت که اکثر پنی سیلین‌ها بصورت نمکهای ((سدیم)) و ((پتاسیم)) تهیه می‌شوند. __~~green:نمک پتانسیم پنی سیلینG~~__ ، حاوی حدود 7/1 میلی اکی‌والان پتاسیم به ازای هر یک میلیون واحد است.

نمکهای __پروکائین__ و __بنزاتین__ پنی سیلین ، انواع مناسب برای تزریق عضلانی را فراهم می‌کند. در حالت خشک ، پنی سیلین‌ها پایدار هستند، اما محلول آنها بسرعت فعالیت خود را از دست می‌دهد و می‌بایست بلافاصله بعد از تهیه مصرف شوند.

!تولید پنی سیلین‌ها با توجه به قدرت جذب ، انتشار و دفع

بعد از تزریق عضلانی یا وریدی ، جذب اکثر پنی سیلین‌ها سریع و کامل است. بعد از تجویز خوراکی ، فقط 5 تا 30 درصد __دوز__ اکثر پنی سیلین‌ها جذب می‌شود که بستگی به مقاومت در مقابل اسید ، اتصال به غذاها ، وجود با فر و...دارد. آموکسی سیلین بخوبی جذب می‌شود. بعد از جذب ، پنی سیلین‌ها در مایعات و بافتهای بدن بطور گسترده پخش می‌شوند.

انواع مخصوصی طراحی شده‌اند که جذب تاخیری داشته و سطح مناسب دارو را برای مدت طولانی فراهم می‌نماید. بعد از یک تزریق عضلانی ، 1,5 گرم پنی سیلین بنزاتین (4/2 میلیون واحد) ، یک سطح سرمی حدود 0,03 واحد به ازای هر میلی لیتر برای 10 روز پدید می‌آید و سطح سرمی 0,005 واحد به ازای هر میلی لیتر ، به مدت سه هفته ادامه می‌یابد. __پنی سیلین پروکائین عضلانی__ ، سطح درمانی را برای 24 ساعت فراهم می‌کند.

!چشم‌انداز بحث

امروزه سعی بر این است تا با تکنولوژی __DNA__ نو ترکیب بتوانند پنی سیلین را در سطح صنعتی و بصورت وسیع تولید کنند. در این صورت میکرو ارگانیسم تولید کننده پنی سیلین ، تنها محدود به قارچها نخواهد بود.

!مباحث مرتبط با عنوان

*((بیماری شناسی))

*((پنی سیلین))

*((تخمیر صنعتی))

*((قارچ شناسی بیوتکنولوژی))

*((میکرو بیولوژی))

*((میکروب))

*((میکروب صنعتی))